Latar Belakang Penelitian

1

Pendahuluan

Kanker payudara merupakan kanker paling umum pada perempuan di seluruh dunia, dengan insidensi yang terus meningkat di negara-negara berpenghasilan rendah-menengah (low- and middle-income countries, LMIC). Prognosis kanker payudara stadium dini sangat bervariasi tergantung pada karakteristik tumor dan pasien.

Model prognostik konvensional seperti Nottingham Prognostic Index (NPI), PREDICT, dan Adjuvant! Online umumnya dikembangkan dari kohort negara maju (HIC) dan mungkin tidak sepenuhnya representatif untuk populasi LMIC yang memiliki karakteristik epidemiologis berbeda — usia diagnosis lebih muda, stadium lebih lanjut, dan prevalensi subtipe agresif lebih tinggi.

BreastRisk dikembangkan sebagai model prognostik de novo berbasis systematic review dan meta-analisis (SRMA) yang secara spesifik menginkorporasikan data dari kohort LMIC, untuk menghasilkan estimasi survival yang lebih relevan secara global.

2

Desain Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain Systematic Review dan Meta-Analisis (SRMA) mengikuti pedoman PRISMA 2020 dan MOOSE. Pencarian literatur dilakukan secara komprehensif di database PubMed, Scopus, dan Web of Science.

        Kriteria Inklusi:

        • Studi kohort (retrospektif/prospektif) kanker payudara stadium dini (I–IIIA)

        • Melaporkan hazard ratio (HR) atau data untuk menghitung HR

        • Outcome: Disease-Free Survival (DFS) dan/atau Overall Survival (OS) 5 tahun

        • Menyertakan ≥1 faktor prognostik: T, N, LVI, grade, subtipe molekuler, usia

        • Publikasi dalam bahasa Inggris, tahun 2005–2024

        Kriteria Eksklusi:

        • Studi dengan hanya data metastatik (Stadium IV)

        • Case reports, editorial, dan studi tanpa data survival kuantitatif

        • Studi dengan n < 100 pasien

Tahap 1 — Pencarian & Skrining

Identifikasi 2.400+ artikel dari 3 database, disaring menjadi 312 artikel potensial setelah eliminasi duplikat dan skrining judul/abstrak.

Tahap 2 — Seleksi Full-Text

Evaluasi 312 artikel full-text, menghasilkan 16 studi yang memenuhi seluruh kriteria inklusi dengan kualitas metodologis yang memadai (NOS ≥ 6).

Tahap 3 — Ekstraksi & Meta-Analisis

Ekstraksi HR per faktor, dilanjutkan meta-analisis DerSimonian-Laird random-effects untuk mendapatkan pooled HR dan koefisien β.

Tahap 4 — Konstruksi Model

Penyusunan Prognostic Index (PI) dari koefisien β, survival prediction via Cox PH, dan stratifikasi risiko 4 kelompok.

3

16 Studi Kohort yang Diinklusi

Studi-studi berikut diinklusi ke dalam meta-analisis. Setiap studi dievaluasi kualitasnya menggunakan Newcastle-Ottawa Scale (NOS) dengan skor minimum 6/9.

#	Penulis (Tahun)	Negara	N	Follow-up	Faktor
1	Liu G et al. (2023)	China	8,412	5 thn	T, N, LVI, Subtipe
2	Houvenaeghel G et al. (2021)	Prancis	12,015	5 thn	T, N, LVI, Grade
3	Xue C et al. (2012)	China	1,843	5 thn	N, LVI, Subtipe
4	Akrami M et al. (2021)	Iran	1,574	5 thn	T, N, Subtipe, Usia
5	Grajales-Alvarez R et al. (2024)	Meksiko	1,209	5 thn	T, N, LVI, Subtipe
6	Lee SJ et al. (2023)	Korea	4,287	5 thn	T, N, LVI, Subtipe
7	Jamshed A et al. (2015)	Pakistan	897	5 thn	T, N, Usia
8	Viale G et al. (2008)	Italia	3,728	5 thn	T, N, Grade, LVI
9	Nishimura R et al. (2010)	Jepang	2,145	5 thn	N, Subtipe, Grade
10	Bago-Horvath Z et al. (2011)	Austria	1,536	5 thn	LVI, N, Subtipe
11	Inwald EC et al. (2013)	Jerman	3,940	5 thn	T, N, Subtipe, Grade
12	Tamimi RM et al. (2008)	AS	2,854	5 thn	T, N, Grade, Subtipe
13	Dinshaw KA et al. (2005)	India	1,861	5 thn	T, N, Usia
14	Lee DW et al. (2024)	Korea	2,306	5 thn	T, N, LVI, Subtipe
15	Sun L et al. (2018)	China	1,987	5 thn	N, LVI, Subtipe, Usia
16	Aziz D et al. (2008)	Kanada	1,406	5 thn	T, N, LVI, Grade

4

Metode Meta-Analisis

Meta-analisis dilakukan menggunakan model random-effects DerSimonian-Laird, yang memperhitungkan heterogenitas antar studi. Metode ini dipilih karena studi berasal dari populasi yang berbeda secara geografis dan etnisitas, sehingga asumsi fixed-effect tidak tepat.

Untuk setiap faktor prognostik, hazard ratio (HR) dari tiap studi dikumpulkan dan di-pool menggunakan inverse-variance weighting. Koefisien β diperoleh dari:

        β = ln(pooled HR)

        Variansi: τ² = max(0, (Q − df) / C)

        Bobot: wᵢ = 1 / (Vᵢ + τ²)

        Pooled HR = exp(Σ wᵢ·ln(HRᵢ) / Σ wᵢ)

Heterogenitas dinilai menggunakan statistik I² (Higgins-Thompson), di mana I² < 25% = rendah, 25–75% = sedang, dan > 75% = tinggi. Untuk faktor dengan I² tinggi (khususnya stadium N3), estimasi diinterpretasikan dengan hati-hati.

Potensi publication bias dievaluasi secara visual menggunakan funnel plot dan diuji secara statistik menggunakan Egger's regression test.

5

Koefisien dan Konstruksi Model

Koefisien β dari setiap faktor prognostik digunakan untuk menyusun Prognostic Index (PI) menggunakan framework Cox Proportional Hazards:

        PI = Σ βᵢ × Xᵢ

        P(Survival 5-tahun) = S₀^exp(PI)

        S₀ DFS = 0.855 (rata-rata tertimbang dari 16 studi)

        S₀ OS  = 0.890 (rata-rata tertimbang dari 16 studi)

Koefisien DFS (Model 4 — Full Extended):

LVI positif vs negatif

β = 0.515 HR 1.67 · k=8 · I²=78%

N1 (1–3 nodus) vs N0

β = 0.417 HR 1.52 · k=6 · I²=68%

N2 (4–9 nodus) vs N0

β = 0.861 HR 2.37 · k=6 · I²=76%

N3 (≥10 nodus) vs N0

β = 1.313 HR 3.72 · k=6 · I²=80%

T2 (21–50 mm) vs T1

β = 0.351 HR 1.42 · k=5 · I²=0%

T3 (>50 mm) vs T1

β = 0.739 HR 2.09 · k=5 · I²=0%

T4 (dinding/kulit) vs T1

β = 1.042 HR 2.84 · k=5 · I²=0%

Usia <40 vs ≥40 tahun

β = 0.441 HR 1.55 · k=2 · I²=1%

Koefisien Subtipe Molekuler (DFS, vs Luminal A):

Luminal A (referensi)

β = 0.000 ER+ HER2− Ki67<14%

Luminal B

β = 0.465 HR 1.59 · k=4 · I²=0%

HER2-enriched

β = 0.615 HR 1.85 · k=3 · I²=41%

TNBC

β = 0.530 HR 1.70 · k=4 · I²=59%

Koefisien tambahan untuk OS:

Grade III vs G1/G2 (OS only)

β = 0.380 HR 1.46 · k=3 · I²=0%

Luminal B (OS)

β = 0.551 HR 1.74 · k=4 · I²=0%

        ⚠ Catatan: HER2-enriched tidak digunakan dalam model OS karena hanya tersedia k=2 studi (borderline non-significant). Sebagai fallback konservatif, digunakan koefisien TNBC (β = 0.530) untuk subtipe HER2-enriched pada prediksi OS.
      

6

Stratifikasi Risiko

Berdasarkan distribusi PI dari populasi studi, pasien diklasifikasikan ke dalam 4 kelompok risiko dengan cutpoint yang ditentukan berdasarkan kuartil distribusi PI dan korelasi klinis:

Cutpoint DFS (Model 4 Extended):

Grup I — Risiko Rendah

PI < 0.75 DFS 5-thn ≥70%

Grup II — Int-Rendah

0.75 ≤ PI < 1.50 DFS 50–70%

Grup III — Int-Tinggi

1.50 ≤ PI < 2.30 DFS 25–50%

Grup IV — Risiko Tinggi

PI ≥ 2.30 DFS <25%

Cutpoint OS (Extended OS Model):

Grup I — Risiko Rendah

PI < 0.60 OS 5-thn ≥80%

Grup II — Int-Rendah

0.60 ≤ PI < 1.40 OS 65–80%

Grup III — Int-Tinggi

1.40 ≤ PI < 2.40 OS 40–65%

Grup IV — Risiko Tinggi

PI ≥ 2.40 OS <40%

7

Limitasi dan Pertimbangan

Model ini memiliki sejumlah limitasi penting yang harus dipertimbangkan dalam interpretasi:

1. Belum divalidasi secara eksternal. Model ini dikembangkan berdasarkan koefisien dari meta-analisis, namun belum diuji pada kohort independen. Validasi eksternal diperlukan sebelum penggunaan klinis.

2. Heterogenitas tinggi pada beberapa faktor. Faktor stadium N3 menunjukkan I² sebesar 80–87% pada DFS dan OS, mengindikasikan variasi substansial antar studi. Estimasi untuk faktor ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati.

3. Asumsi proportional hazards. Model mengasumsikan bahwa hazard ratio konstan sepanjang waktu, yang mungkin tidak terpenuhi untuk semua faktor, terutama subtipe molekuler yang efek prognostiknya dapat berubah seiring waktu.

4. Confidence interval approximated. CI ±13% relatif digunakan sebagai aproksimasi berdasarkan heterogenitas antar studi, bukan dari bootstrap atau exact methods.

5. Treatment effect dari literatur. Koefisien terapi adjuvan (kemoterapi, hormonal, radioterapi, targeted) diambil dari literatur umum dan tidak di-pool dalam SRMA ini, sehingga bersifat estimasi.

        ⚠ Disclaimer: Model ini bersifat preliminary dan ditujukan untuk keperluan penelitian dan edukasi. Tidak boleh digunakan sebagai satu-satunya dasar pengambilan keputusan klinis. Konsultasi dengan tim multidisiplin (MDT) tetap diperlukan.
      

8

Referensi

[1]Liu G, et al. Prognostic factors for disease-free survival in breast cancer: a systematic analysis of 8,412 patients. 2023.
[2]Houvenaeghel G, et al. Lymphovascular invasion and pathological factors in 12,015 early breast cancer patients. 2021.
[3]Xue C, et al. Molecular subtypes, clinicopathological characteristics, and outcome in 1,843 breast cancer patients. 2012.
[4]Akrami M, et al. Survival and prognostic factors of breast cancer in southern Iran. 2021.
[5]Grajales-Alvarez R, et al. Prognostic factors and survival in Mexican breast cancer patients. 2024.
[6]Lee SJ, et al. Prognostic significance of LVI and molecular subtypes in Korean breast cancer. 2023.
[7]Jamshed A, et al. Breast cancer survival patterns in a Pakistani cohort. 2015.
[8]Viale G, et al. Pathological determinants of survival in node-negative breast cancer. 2008.
[9]Nishimura R, et al. Molecular subtype classification and survival in Japanese breast cancer. 2010.
[10]Bago-Horvath Z, et al. LVI as a prognostic factor in early breast cancer: an Austrian cohort study. 2011.
[11]Inwald EC, et al. Molecular subtypes and prognosis in 3,940 breast cancer patients from Germany. 2013.
[12]Tamimi RM, et al. Molecular subtypes and survival in a US breast cancer cohort. 2008.
[13]Dinshaw KA, et al. Determinants of survival in breast cancer patients from Mumbai, India. 2005.
[14]Lee DW, et al. Updated survival analysis by molecular subtypes in Korean breast cancer. 2024.
[15]Sun L, et al. Prognostic value of LVI and young age in Chinese breast cancer patients. 2018.
[16]Aziz D, et al. Lymphovascular invasion and histological grade in Canadian breast cancer. 2008.

Dasar Ilmiah dan MetodologiModel Prognostik BreastRisk